Actualitati in diagnosticul carcinomului hepatocelular

INTRODUCERE

Cancerul hepatic contribuie major la ponderea cancerului la nivel mondial. Rata de incidenta a acestei boli a crescut in multe tari in ultimele decenii. Fiind principalul tip histopatologic de cancer hepatic, carcinomul hepatocelular (HCC) reprezinta marea majoritate a diagnosticelor de cancer hepatic si a deceselor. Virusul hepatitei B (VHB) si virusul hepatitei C (VHC) raman, in prezent, cei mai importanti factori de risc la nivel mondial pentru HCC, dar importanta acestora va scadea probabil in urmatorii ani. Efectul vaccinarii virusului hepatitei B la nou-nascuti, deja observat la adultii tineri in unele tari, va fi mai relevant pe masura ce subiectii vaccinati imbatranesc. In plus, tratamentele eficiente pentru infectiile cronice atat cu virusul hepatitei B (VHB), cat si cu virusul hepatitei C (VHC ) ar trebui sa contribuie la scaderea ratelor HCC asociate infectiilor virale. Din pacate, prevalenta factorilor de risc metabolic pentru HCC, inclusiv sindromul metabolic, obezitatea, diabetul zaharat de tip II si boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) sunt in crestere si pot deveni impreuna cauza majora a HCC la nivel global. Consumul excesiv de alcool ramane, de asemenea, un factor de risc insolubil, la fel ca si contaminarea cu aflatoxina a alimentelor din unele parti ale lumii. In timp ce eforturi semnificative in diagnosticarea precoce si un tratament eficient sunt cu siguranta necesare pentru HCC, eforturile de prevenire primara care vizeaza scaderea prevalentei obezitatii si diabetului, dar si controlul cresterii micotoxinelor sunt la fel de necesare.

Practica medicala aduce in atentia specialistilor gastroenterologi, hepatologi si oncologi carcinomul hepatocelular atat prin incidenta crescuta, dar, mai ales prin agresivitatea si riscul crescut de mortalitate. Datele publicate de Globocan 2020 au aratat ca 905.700 de persoane au fost diagnosticate cu cancer hepatic si 830.200 de persoane au murit la nivel global in 2020; cancerul hepatic a fost printre primele trei cauze de deces prin cancer in 46 de tari, in timp ce numarul de noi cazuri si decese cauzate de cancer la ficat ar putea creste cu >55% pana in 2040. Mai mult, cancerul de ficat a fost a doua cea mai frecventa cauza de deces prematur prin cancer in 2020, dupa cancerul pulmonar, cu peste 530.000 de decese in randul persoanelor cu varsta cuprinsa intre 30 si 69 de ani. Tumorile hepatice ocupa locul 6 mondial in clasificarea patologiilor oncologice. In Europa afecteaza aproximativ 10/1000 de persoane de sex masculin si 2/1000 din cele de sex feminin. In Statele Unite ale Americii se estimeaza, ca in jur de 25.000 de barbati si 11.000 de femei se imbolnavesc anual de cancer hepatic. Decesele provocate de tumorile hepatice sunt de aproximativ 19.000 si respectiv 9.000 de persoane/an. Frecventa mare a cazurilor de cancer hepatic este cauzata, in principal, de incidenta crescuta a imbolnavirilor cu virusul hepatitei B si C, varsta medie de diagnosticare tumorala hepatica fiind cuprinsa intre 40 si 50 de ani. Diagnosticul tardiv al carcinomului hepatocelular in cursul evolutiei afectiunilor primare este responsabil de o rata mica de supravietuire: de numai 6 pana la 20 de luni, ceea ce-i confera gravitate crescuta, cu risc crescut de mortalitate.

Constientizarea factorilor de risc ai HCC este utila atat in diagnosticare, cat si in vederea instituirii supravegherii. Ansamblul etiopatogenic al carcinomului hepatocelular este reprezentat de o mare diversitate de factori de risc. Dintre acestia, trebuie precizati: factorii individuali, care includ factorii genetici, ce determina predispozitia genetica individuala pentru dezvoltarea hepatocarcinomului, si varsta inaintata; factorii de mediu, categorie de factori in care sunt incadrate virusurile hepatice B (VHB) si C (VHC), aflatoxinele generate de agenti patogeni infectiosi, precum Aspergillus flavus, Aspergillus parasiticus si Aspergillus nomius, consumul cronic de bauturi alcoolice, fumatul (tabagismul cronic); conditii patologice particulare (afectiuni hepatice, boli metabolice si sistemice), precum ficatul gras non-alcoolic (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease) si steatohepatita non?alcoolica (NASH – non-alcoholic steatohepatitis), ciroza hepatica, ciroza biliara primitiva, hepatita autoimuna, hemocromatoza, diabetul zaharat tip II si obezitatea. Ciroza hepatica este principalul factor de risc, supravegherea acestor pacienti din punct de vedere al riscului carcinogenetic este indicata la acesti pacienti. O tumora identificata in ficatul cirotic este mai probabil sa fie HCC decat metastaze sau adenom hepatic. Cu toate acestea, diagnosticul diferential trebuie sa include si leziunea nodulara cirotica displazica.

Abordarea radiologica non-invaziva este standardul de aur in diagnosticul HCC, in contrast cu majoritatea altor tumori maligne care necesita confirmare prin efectuarea biopsiei. Biopsia este indicata doar in cazurile controversate din punct de vedere radiologic sau pentru a dovedi CHC in ficatul necirotic. Ultrasonografia este utilizata pentru supraveghere si etapa initiala a diagnosticului. Pentru supravegherea pacientului cirotic, ecografia se efectueaza o data la 6 luni. Daca se dezvaluie un focus suspect, abordarea ulterioara se bazeaza pe dimensiune. Fie CT, fie RMN este indicat pentru leziuni de masa mai mari de 20 mm, in timp ce ambele metode sunt recomandate pentru un nodul care masoara intre 10 si 20 mm. Nodulii care sunt mai mici de 1 cm sunt urmati de US o data la 4 luni. Hipervascularitatea este o trasatura caracteristica a HCC in CT si RMN. PET si CEUS pot avea un rol suplimentar in diagnosticarea HCC.

Progresele in tehnologie, cum ar fi spectrometria de masa si secventierea de generatie urmatoare, sunt foarte promitatoare pentru identificarea de noi biomarkeri de diagnostic precoce pentru HCC. MiARN-urile circulante sunt deosebit de interesante ca o clasa complet noua de biomarkeri si pot depasi markerii traditionali ai proteinelor serice. Avantajele suplimentare sunt ca unele modificari ale miARN-urilor sunt detectate devreme si in fluidele corporale, astfel incat sa poata fi monitorizate cu usurinta. Cu toate acestea, chiar daca oricare dintre markerii discutati functioneaza bine ca biomarkeri, eficacitatea terapeutica ramane slaba, mai ales in absenta imagisticii. Prin urmare, sunt necesare cu disperare noi optiuni de tratament si noi modalitati de imagistica. In cele din urma, noi biomarkeri pot oferi indicii importante pentru intelegerea noastra a oncogenezei si, in cele din urma, pot conduce la strategii de tratament mai bune.

Progresul simultan in aceste multe discipline medicale va initia, speram, o schimbare in prognosticul rezervat al pacientilor cu HCC.

CUPRINS

INTRODUCERE / 9

CAPITOLUL I. DEFINITIE SI EPIDEMIOLOGIE / 13
I.1. Definitie / 13
I.2. Contextul clinic de aparitie/dezvoltare al carcinomului hepatocelular / 17
I.3. Epidemiologie / 18
I.3.1. Incidenta si mortalitate / 18
I.3.2. Distributie geografica / 20
I.3.3. Sex / 22
I.3.4. Anul nasterii / 23
I.3.5. Factori de risc / 24
Bibliografie / 43

CAPITOLUL II. DIAGNOSTIC CLINIC SI PARACLINIC / 60
II.1. Introducere / 60
II.2. Manifestari clinice / 61
II.2.1. Simptome si semne nespecifice / 62
II.2.2. Manifestari clinice ale cirozei / 62
II.2.3. Hepatomegalia / 62
II.2.4. Durerea abdominala / 63
II.2.5. Hemoragia digestiva / 64
II.2.6. Icterul / 64
II.2.7. Febra / 65
II.2.8. Invazia venei cave inferioare / 65
II.3. Sindroame paraneoplazice / 66
II.4. Metastaze / 69
II.5. Diagnostic paraclinic / 70
II.5.1. Analize de laborator / 70
II.5.2. Antigene embrionare / 70
II.5.3. Antigenele proteice / 73
II.5.4. Enzime si izoenzime / 76
II.5.5. Citokinele / 81
II.5.6. Biomarkeri genetici / 82
II.5.7. Concluzii / 86
II.6. Diagnostic histopatologic / 88
II.6.1. Biopsia hepatica: prezent si viitor / 88
II.6.2. Evaluare histolopatologica a HCC / 90
II.6.3. Variante histolopatologice ale HCC / 91
II.7. Diagnostic imunohistochimic / 96
II.8. Diagnostic molecular / 101
II.9. Utilitatea metodelor de diagnostic histopatologic, imunohistochimic si molecular in diagnosticul diferential al HCC / 102
II.9.1. Carcinomul hepatocelular bine diferentiat versus adenomul hepatocelular / 102
II.9.2. Carcinom hepatocelular bine diferentiat versus hiperplazia nodulara focala / 104
II.9.3. Carcinom hepatocelular bine diferentiat versus nodul cirotic displazic de grad inalt / 105
II.9.4. Carcinom hepatocelular versus metastaza / 107
II.10. Algoritmul de diagnostic al carcinomului hepatocelular / 110
Bibliografie / 111

CAPITOLUL III. DIAGNOSTIC IMAGISTIC / 135
III.1. Importanta diagnosticului imagistic / 135
III.2. Modalitati de diagnostic imagistic / 139
III.3. Ultrasonografia / 140
III.4. Tomografia computerizata (CT) / 146
III.5. Rezonanta magnetica nucleara (RMN) / 150
III.6. Algoritm de diagnostic imagistic / 152
Bibliografie / 155

CAPITOLUL IV. STADIALIZARE, PROGNOSTIC SI SUPRAVIETUIRE / 159
IV.1. Scorul CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) / 161
IV.2. Clasificarea BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) / 161
IV.2.1. Scorul albumina?bilirubina (ALBI) / 162
IV.2.2. Alegerea sistemului de stadializare / 163
IV.3. Alti factori care influenteaza supravietuirea / 163
IV.3.1. Incidenta / 163
IV.3.2. Histologia tumorala / 164
IV.3.3. Nivelul seric al alfa?fetoproteinei / 164
IV.3.4. Hepatitele B si C / 164
IV.4. Terapia antivirala pentru carcinomul hepatocelular legat de VHB / 165
IV.4.1. Diabetul zaharat / 165
Bibliografie / 166

CAPITOLUL V. SCREENING?UL CARCINOMULUI HEPATOCELULAR / 168
V.1. Notiuni generale / 168
V.2. Intervalele de supraveghere propuse de programele de screening / 171
V.3. Tipurile de teste de screening / 171
V.4. Aspecte practice ale derularii testelor de screening / 174
V.5. Caracteristicile testelor de screening / 176
V.6. Candidatii screening?ului carcinomului hepatocelular / 176
V.8. Recomandari de ghid in screening?ul carcinomului hepatocelular / 183
V.8.1. Recomandari de screening pentru adultii cirotici / 183
V.8.2. Recomandari de screening pentru adultii non?cirotici / 186
V.9. Concluzii / 189
V.10. Recomandari / 191
Bibliografie / 192

DESPRE AUTOARE

MARILENA STOIAN
Sef de lucrari – Universitatea de Medicina si Farmacie „Carol Davila”, Facultatea de Medicina, Bucuresti
Medic primar medicina interna – Spitalul Clinic „Dr. Ion Cantacuzino”, Bucuresti
Medic specialist nefrologie – Spitalul Clinic „Dr. Ion Cantacuzino”, Bucuresti
Doctor in medicina
Asistent cercetare stiintifica medicina interna – Academia de Stiinte Medicale, Romania
Master in sociologie – Managementul Serviciilor Sociale si de Sanatate – Universitatea Bucuresti, Facultatea de Sociologie, Bucuresti
Studii complementare /Competenta in endoscopie digestiva
Studii complementare/Competenta in ecografie generala