Manifestari renale in boala cronica de ficat

INTRODUCERE

Functia renala este adesea afectata la pacientii cu boli hepatice cronice. O astfel de disfunctie este un fenomen dinamic, cu un spectru variind de la leziuni renale acute pana la boala renala cronica. Injuria renala acuta este una dintre cele mai frecvent intalnite complicatii la pacientii cu boli hepatice cronice decompensate, cu o prevalenta estimata de 20% 50% in randul pacientilor spitalizati. Datele din literatura conchid asupra riscului crescut de aparitie al insuficientei renale la pacientii cu ciroza, in comparatie cu persoanele fara boli hepatice. Intelegerea noastra despre fiziopatologia, definitia, clasificarea diferitelor subtipuri de afectare renala in bolile hepatice cronice si gestionarea acestora a evoluat de a lungul anilor. Ghidurile de practica medicala si datele noi din literatura de specialitate ofera o abordare holistica in tratarea acestor pacienti.

Asocierea insuficientei renale fulminante cu boli ale ficatului este cunoscuta de peste 150 de ani si a fost raportata pentru prima data in 1863 de Austin Flint, intr o serie de cazuri de pacienti cu ciroza si ascita. James Gordon Heyd a descris o deteriorare clinica fulminanta dupa interventii chirurgicale in sfera bilio hepatica sau post apendicectomie, caracterizata prin anurie si cresterea ureii serice, in ciuda unei functii renale aparent normale timp de 24 36 de ore anterior interventiei chirurgicale. Aceasta a fost numita sindromul Flint sau sindromul Heyd si ulterior denumita „insuficienta hepatorenala”.

In anul 1927, Furtwangler a raportat o serie de cazuri de necroza corticala fulminanta la ambii rinichi in urma unui traumatism hepatic. Prima conferinta de consens care a decis asupra unei definitii uniforme a sindromului hepatorenal (SHR), care a avut loc in 1978 la Sassary, Italia, a definit afectiunea ca o disfunctie renala acuta asociata cu retentie de sodiu la pacientii cu boala hepatica acuta sau cronica. In deceniul urmator, insuficienta renala la pacientii cu ciroza a fost definita ca valoare a creatininei serice (sCr) mai mare sau egala cu 1,5 g/dl, deoarece aceasta a fost considerata un indice al ratei de filtrare glomerulara (RFG) mai mica de 40 ml/min.

In ultimele doua decenii, s au distins doua tipuri diferite de HRS – tipul 1, reprezentand un declin fulminant al functiei renale la pacientii cu boala hepatica avansata, asociat cu un prognostic negativ, si tipul 2, reprezentand o „insuficienta renala functionala” lent progresiva, care apare de obicei la pacientii cu ascita refractara. In prezent, aceste criterii de diagnostic traditionale, fixe, bazate pe valoarea prag sCr si pe debitul urinar, au fost inlocuite de criteriile de diagnostic pentru IRA dupa criteriile Clubului International de Ascite (ICA) si KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome).

Injuria renala acuta care urmeaza cirozei hepatice avansate este o afectiune critica. Recunoasterea precoce si diagnosticarea rapida a IRA la acesti pacienti pot imbunatati rezultatele terapeutice. Cu toate acestea, intelegerea patogenezei si calitatea instrumentelor de diagnostic pentru lezarea simultana a rinichiului si ficatului sunt inca limitate. Un criteriu de diagnostic distinct pentru diferentierea punctelor de pe spectrul prerenal-HRS ATN necesita o validare robusta, precum si o distinctie precisa intre insuficienta renala acuta din sindromul hepato renal (IRA HRS) si insuficienta renala acuta din sindromul non hepato renal (IRA non HRS). Deoarece IRA in boala hepatica cronica este persistenta si devine rapid ireversibila prin tratamentul medical pe masura ce afectiunea se prelungeste, sunt necesare terapii noi si abordari noi pentru suportul hepatic sau renal.

Povara mondiala a bolilor hepatice este in continua crestere, determinata de incidenta crescuta a alcoolismului si a bolilor hepatice metabolic asociate. Asocierea manifestarilor renale cu bolile hepatice trebuie privita din perspectiva etiologiei multifactoriale, precum si a diversitatii de prezentare clinico evolutiva a afectiunilor hepatice. Astfel, virusul hepatitei B (VHB) si virusul hepatitei C (VHC) infecteaza un numar semnificativ de persoane la nivel global, iar manifestarile lor extrahepatice, inclusiv boala glomerulara, sunt bine stabilite. In plus, nefropatia IgA asociata bolilor hepatice este principala cauza a nefropatiei IgA secundare, evolutia bolii variind de la anomalii urinare asimptomatice la leziuni renale progresive. Cea mai frecventa glomerulonefrita asociata cu VHB este nefropatia membranoasa, desi au fost descrise glomerulonefrita membrano¬proliferativa si podocitopatii. Cea mai bine descrisa glomerulonefrita asociata cu VHC este glomerulonefrita crioglobulinemica, care apare la aproximativ 30% dintre pacientii cu vasculita crioglobulinemica mixta.

Pana in prezent este cunoscut rolul sistemului renina – angiotensina (RAS) in progresia unor afectiuni renale. Intrucat boala renala este caracterizata prin retentie sodium volemica si hipertensiune arteriala, este posibila o supresie a sistemului renina angiotensina la pacientii cu afectiuni renale, desi activitatea inadecvata a RAS a fost documentata chiar si in stadiile incipiente ale bolilor renale, adica atunci cand rata de filtrare glomerulara si tensiunea arteriala sunt in limite normale. Activarea RAS a fost atribuita unei stimulari anormale de catre baroreceptori, din cauza ingustarii luminale si a texturii alterate a peretelui arteriolelor glomerulare aferente. Drept urmare, in ciuda hipertensiunii arteriale, aparatul juxtaglomerular detecteaza o tensiune arteriala scazuta si secreta cantitati inadecvate de renina. In prezent numeroase studii au devenit ca acesta nu este singurul mecanism de activare inadecvata a RAS, demonstrandu se ca productia de renina se efectueaza inafara aparatului juxtaglomerular. Activarea RAS a fost documentata prin masuratori ale activitatii reninei plasmatice (PRA), care este inadecvat de mare in raport cu tensiunea arteriala si nivelul sodiului. PRA este in mare parte pseudo normala sau usor crescuta. Valori reduse de PRA sunt frecvent intalnite la pacientii varstnici diabetici. Cele mai convingatoare dovezi pentru rolul patogenetic al RAS in progresia bolilor renale provin din studiile de interventie care au urmat raportului lui Anderson si colab., conform carora inhibitorul de enzima de conversie – enalaprilul abroga proteinuria si glomeruloscleroza mai mult decat scaderea echipotenta a tensiunii arteriale prin agenti hipertensivi alternativi. Este un truism acela ca, efectul reno protector al inhibitorilor de enzima de conversie si blocantii de receptori ai angiotensinei II nu este mediat doar prin intermediul efectelor hemodinamice, ci si prin mecanismele non hemodinamice.

Implicarea sistemul renina angiotensina (RAS) in bolile hepatice este complexa, avand numeroase rolurile inca incomplet intelese, desi, in ultimele decenii au fost inregistrate progrese semnificative inclusiv in definirea existentei caii alternative ca o contrabalansare la calea clasica. Conexiunea dintre cele doua cai ale RAS clasica si alternativa a deschis un nou camp de cercetare, dezechilibrul dintre aceste doua cai fiind relevant in progresia bolii hepatice. Identificarea efectelor locale si a celor sistemice ale RAS a determinat intelegerea unora dintre factorii determinanti ai fibrozei hepatice si ai progresiei hipertensiunii portale. Desi exista date consistente in literatura de specialitate care aduc informatii legate de rolul RAS in aparitia si progresia bolilor cardiovasculare si renale, rolul RAS in boala hepatica este mai putin bine definit, desi activarea sistemului RAS in ciroza decompensata pentru compensarea vasodilatatiei splanhnice este bine cunoscuta. Directii viitoare privind RAS la pacientii cu boala hepatica ar trebui sa includa accelerarea cercetarii strategiilor terapeutice sistemice tintite (cum ar fi agonismul caii alternative mai degraba decat doar antagonismul caii clasice), terapii care sa evite efectele secundare sistemice si sa se obtina beneficii dovedite in bolile extrahepatice.

CUPRINS

I. INTRODUCERE /13

II. SISTEMUL RENINA ANGIOTENSINA IN BOALA CRONICA DE FICAT/16
II.1. INTRODUCERE/16
II.2. SISTEMUL RENINA ANGIOTENSINA FUNCTII SI CAI DE ACTIUNE/18
II.3. SISTEMUL RENINA – ANGIOTENSINA DIGNOSTIC SI SEMNIFICATIE CLINICA/32
II.3.1. SISTEMUL RENINA ANGIOTENSINA (RAS) – DIAGNOSTIC/32
II.3.2. SEMNIFICATIA CLINICA A NIVELULUI CRESCUT DE RENINA /37
II.3.3. SEMNIFICATIA CLINICA A NIVELULUI SCAZUT DE RENINA /39
II.4. SISTEMUL RENINA ANGIOTENSINA IMPLICATII TERAPEUTICE/41
II.4.1. INHIBITORII ENZIMEI DE CONVERSIE AI ANGIOTENSINEI/43
II.4.2. BLOCANTII RECEPTORILOR ANGIOTENSINEI II /51
II.4.3. PERSPECTIVE ASUPRA IMPLICATIILOR TERAPEUTICE ALE SISTEMULUI RENINA ANGIOTENSINA ( RAS) /53
II.4.4. IMPLICATII ALE BLOCARII SISTEMULUI RENINA ANGIOTENSINA (RAS) IN PROTECTIA ORGANICA TINTITA/54
II.5. SISTEMUL RENINA ANGIOTENSINA SI FIBROGENEZA HEPATICA/73
II.6. SISTEMUL RENINA ANGIOTENSINA IN CARCINOMUL HEPATOCELULAR/83

III. ROLUL SISTEMULUI RENINA ANGIOTENSINA IN FIBROGENEZA HEPATICA SI HIPERTENSIUNEA PORTALA: INTERACTIUNI INTRE INFLAMATIE, FIBROZA SI DISFUNCTIE VASCULARA/91
III.1. INTRODUCERE/91
III.2. SISTEMUL RENINA-ANGIOTENSINA: COMPONENTE, TIPURI SI RECEPTORI/94
III.2.1. SRA clasic vs SRA alternative/94
III.2.2 Expresia hepatica si celulara a componentelor SRA/95
III.2.3. Relevanta functionala a receptorilor AT1R si AT2R in patologia hepatica/98
III.3. SRA SI FIBROGENEZA HEPATICA/99
III.3.1. Mecanisme moleculare si celulare/99
III.3.2. SRA ca mediator pro-fibrotic in boli hepatice/102
III.3.3. Dovezi experimentale si clinic/105
III.4. SRA SI HIPERTENSIUNEA PORTALA/107
III.4.1. Fundamente fiziopatologice/107
III.4.2. Dereglarea echilibrului vasoconstrictor-vasodilatator/110
III.4.3. Dovezi clinice si paraclinice/112
III.5. INTERSECTIA INTRE FIBROZA HEPATICA SI HIPERTENSIUNEA PORTALA: ROLUL SRA/114
III.5.1. SRA ca punte intre inflamatie, fibroza si hipertensiune/114
III.5.2. Modelul de progresie a bolii hepatice cronice mediat de SRA/116
III.5.3. Biomarkeri si potentiali factori predictive/117
III.6. IMPLICATII TERAPEUTICE/119
III.6.1. Inhibitorii SRA in bolile hepatice/119
III.6.2. Strategii combinate: SRA si caile alternative/121
III.7. PERSPECTIVE DE CERCETARE/123
III.8. CONCLUZII/126

IV. INJURIA RENALA ACUTA SI CIROZA /133
IV.1. INTRODUCERE/133
IV.2. DEFINITIE /134
IV.3. MECANISME FIZIOPATOLOGICE IN SINDROMUL HEPATO-RENAL INJURIE RENALA ACUTA/142
IV.3.1. Vasodilatatia splanhnica/142
IV.3.2. Rolul inflamatiei/143
IV.3.3. Insuficienta suprarenala/143
IV.3.4. Disfunctia cardiaca /144
IV.4. MECANISME FIZIOPATOLOGICE IN SINDROMUL NON- HEPATO RENAL INJURIE RENALA ACUTA/144
IV.4.1. Rolul inflamatiei si al apoptozei/144
IV.4.2. Rolul acizilor biliari /146
IV.4.3. Agravarea hipertensiunii portale /146
IV.4.4. Intarutatirea debitului cardiac /146
IV.5. DIAGNOSTICUL INJURIEI RENALE ACUTE IN CIROZA /148
IV.6. TRATAMENT/153
IV.6.1. Masuri generale /153
IV.6.2. Terapia medicala a SHR-IRA/157
IV.6.3. Transplantul hepatic /158
IV.6.4. Optiuni de tratament non- responderilor /159
IV.7. PROGNOSTICUL INJURIEI RENALE ACUTE IN CIROZA /168

V. BOALA RENALA CRONICA SI BOALA CRONICA DE FICAT/184
V.1. TIPURI DE AFECTARE RENALA IN BOALA CRONICA DE FICAT/184
V.1.1. Rolul clasificarii afectarii renale in boala cronica de ficat /184
V.1.2. Clasificarea afectarii renale dupa substratul fiziologic /185
V.1.3. Afectarea renala acuta si cronica in boala hepatica cronica /186
V.1.4. Tipuri specifice de afectare renala asociate bolii hepatice /187
V.1.5. Diferente intre afectarea renala in hepatita cronica si in ciroza/188
V.2. DEFINITIE /189
V.3. MECANISME /190
V.3.1. Interactiunea ficat-rinichi in boala hepatica cronica/190
V.3.2. Mecanisme hemodinamice /191
V.3.3. Activarea sistemelor neurohormonale /193
V.3.4. Inflamatia sistemica si disfunctia endoteliala /195
V.3.5. Disfunctia circulatorie globala si sindromul cardio¬renohepatic /196
V.3.6. Mecanisme metabolice /198
V.3.7. Progresia afectarii renale: de la disfunctie hemodinamica la leziune structural/200
V.3.8. Progresia de la disfunctie hemodinamica la leziune renala structural/202
V.4. BOALA RENALA CRONICA SI HEPATITA CRONICA/203
V.4.1. Cadru clinic si diferentiere fata de afectarea renala din ciroza/203
V.4.2. Tipuri de afectare renala in hepatita cronica/204
V.4.3. Mecanisme patogenice: imunitate, complement, inflamatie Sistemica/206
V.4.4. Evolutie clinica, impact terapeutic si strategii de screening/207
V.5. BOALA RENALA CRONICA SI CIROZA/209
V.5.1. Particularitatile clinice si diagnostice ale BCR la pacientul cirotic/209
V.5.2. Mecanismele dominante ale BCR in ciroza/211
V.5.3. Impactul prognostic al bolii renale cronice in ciroza/212
V.5.4. Conduita clinica si algoritm de monitorizare/213

VI. MANIFESTARI RENALE IN HEPATITA CRONICA VIRALA /222
VI.1. MANIFESTARI RENALE IN HEPATITA VIRALA TIP C/222
VI.2. MANIFESTARI RENALE IN HEPATITA VIRALA TIP B/233

VII. AFECTAREA RENALA IN CARCINOMUL HEPATOCELULAR PRIMITIV SI SECUNDAR/242
VII.1. DISFUNCTIA RENALA SI CANCERUL/242
VII.1.1. Injuria renala acuta la pacientul oncologic/242
VII.1.2. Boala renala cronica la pacientul oncologic/244
VII.1.3. Mecanisme fiziopatologice ale difunctiei renale la pacientul oncologic/245
VII.2. Hepatocarcinomul si disfunctia renala/247
VII.2.1. Date Epidemiologice/247
VII.2.2. Diagnostic si stabilirea conduitei terapeutice in hepatocarcinoma/247
VII.2.3. Impactul tratamentului hepatocarcinomului asupra functiei renale/248

VIII. MANIFECTARI RENALE IN INFECTIILE VIRALE CU TROPISM HEPATIC SI SISTEMIC /264
VIII.1. GENERALITATI/264
VIII.2. AFECTAREA RENALA IN INFECTIILE CU VIRUSURILE HEPATITICE (VHA, VHB, VHC)/266
VIII.3. AFECTAREA RENALA IN INFECTIILE CU VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE (HIV)/270
VIII.4. AFECTAREA RENALA IN INFECTIILE CU CORONAVIRUS (COVID) /278
VIII.5. AFECTAREA RENALA IN INFECTIILE CU CITO¬MEGALOVIRUS (CMV)/281
VIII.6. AFECTAREA RENALA IN INFECTIILE CU VIRUSUL EPSTEIN-BARR (EBV)/284

IX. MANIFESTARI RENALE SI HEPATICE IN SARCINA /293
IX.1. MODIFICARILE RENALE SI HEPATICE APARUTE PRIMA DATA IN TIMPUL SARCINII – INTRODUCERE/293
IX.2. MODIFICARILE RENALE APARUTE IN SARCINA/294
IX.2.1. Modificari anatomice/294
IX.2.2. Modificari fiziologice/295
IX.2.3. Modificarile renale din patologiile renale asociate sarcinii/298
IX.2.4. Modificari renale in cazul hipertensiunii arteriale in sarcina /300
IX.3. MODIFICARILE HEPATICE APARUTE IN SARCINA/302
IX.3.1. Modificari fiziologice/302
IX.3.2. Patologiile hepatice aparute in timpul sarcinii/303